El Museo ha conllevado una larga historia desde sus inicios hasta hoy en día y que este 2020 cumplirá 92 años de desarrollo cultural local y regional; desde cuando se abrió al público en diciembre de 1928, convertido en un gran salón con una exhibición de obras de arte y de gabinete de curiosidades históricas.
Posteriormente, producto de un sentimiento nacionalista y patriótico de los talquinos, se generó la idea de que en la ciudad de Talca, Bernardo O'Higgins había "redactado y firmado" el Acta de la Independencia de Chile en el inmueble ubicado a metros del antiguo Cabildo de Talca; y que requería "testimoniar" dicho acontecimiento histórico fundacional de Chile, y de ahí surge la "Casa de la Independencia" a partir del año 1942 y que fue oficializada en 1945 con un Decreto Ley, a propósito de la instalación de una "Placa Conmemorativa" por el Presidente Juan Antonio Ríos.
En dicha declaratoria, se establecía que el Estado chileno adquiriría la propiedad, la "Casa de la Independencia", para establecer en el mediano plazo el Museo O'Higginiano y el Museo de Bellas Artes de Talca, este último fundado el 31 de diciembre de 1928 y establecido originalmente en los salones del Liceo de Hombres de Talca para luego trasladarse a la antigua Casa de Huérfanos.
Así, para el natalicio de Bernardo O'Higgins el 20 de agosto de 1964, fue inaugurado el Museo O'Higginiano y de Bellas Artes de Talca, llamado a ser el "más importante para la zona central del país" de acuerdo a la prensa de la época.
Y con el correr del tiempo, en la década de 1970, el museo talquino se ha transformado en un ícono identitario de la capital regional, que viene a enorgullecer el valioso patrimonio histórico, arqueológico y de bellas artes que contiene hasta el día de hoy; y que es el único museo a nivel nacional que contaba con una "Sala O'Higginiana", que posteriormente se denominó -hasta el día de hoy- como "Salón Independencia", y que ha sido visitado por Presidentes de la República, ministros, embajadores y académicos e investigadores de nivel mundial y nacional.
Finalmente, previo a las celebraciones del Bicentenario, el año 2008, el Museo fue usado como "locación" de la filmación de la película "O'Higgins" -de la serie histórica que el canal 13 de televisión estaba ejecutando en Talca y alrededores- y que tuvo gran publicidad y aceptación en la comunidad local y regional, y que hasta el día sigue siendo recordado y aplaudido por las audiencias televisivas.
